Les projets financés

Étudier le rôle de la TAGLN3 astrocytaire dans la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Institut de NeuroPhysiopathologie, Marseille

Budget attribué : 100 000€

Titre du projet : Étudier le rôle de la TAGLN3 astrocytaire dans la maladie d’Alzheimer

Parmi les évènements susceptibles d’agir sur l’apparition et la progression de la maladie d’Alzheimer (MA), la neuroinflammation est un candidat sérieux. Les astrocytes sont des acteurs cellulaires majeurs dans le cerveau, impliqués dans les réponses inflammatoires cérébrales ils assurent aussi le bon fonctionnement des neurones à travers un dialogue permanent. En conditions inflammatoires, les astrocytes sont sujets à de nombreux changements qui peuvent impacter leurs propres fonctions mais aussi altérer les fonctions neuronales. Les astrocytes sont aujourd’hui considérés comme des cellules qui pourraient avoir un rôle essentiel dans la MA et ainsi devenir des cellules cibles pour la recherche de traitements. Notre équipe de recherche a récemment identifié un nouvel axe de régulation neuroinflammatoire qui est sous le contrôle de la Transgelin 3 (TAGLN3) astrocytaire. Dans un premier axe de ce projet nous allons analyser des échantillons post-mortem de cerveaux humains de patients Alzheimer et de souris modèles de la MA afin de chercher à corréler l’expression et la distribution de TAGLN3 avec des marqueurs connus de la maladie. Dans un second axe, nous allons chercher à disséquer les conséquences que pourraient avoir différents niveaux d’expression de TAGLN3 dans les astrocytes. Dans un dernier grand axe de ce projet, nous évaluerons si une perte/diminution de TAGLN3 dans les astrocytes peut prédisposer au développement de marques neuronales en lien avec la MA, mais aussi si sa réactivation peut avoir une valeur thérapeutique. Dans leur ensemble, ces travaux devraient nous permettre d’avoir une meilleure compréhension du rôle physiologique et pathologique que pourrait avoir des modifications de TAGLN3 sur l’astrocyte et le neurone. In fine, nos travaux devraient aussi nous permettre de confirmer/valider l’intérêt de cibler TAGLN3 dans le cadre de nouveaux développements thérapeutiques futurs.

Étude du rôle des astrocytes dans la pathologie Alzheimer chez un primate non-humain

Laboratoire : Laboratoire de Bio-Analyse – Evry

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet : Étude du rôle des astrocytes dans la pathologie Alzheimer chez un primate non-humain

Notre projet permettra de mieux comprendre les bases moléculaires de la pathologie de la maladie d’Alzheimer. Pour cela, nous utiliserons un modèle animal de la maladie, le petit singe lémurien appelé microcèbe, qui est déjà très utilisé dans de nombreuses études du même type. La plupart des études actuelles sont menées sur des souris transgéniques modèles de la maladie. Cependant, la distance évolutive entre les souris et l’homme fait que les résultats trouvés chez ce petit rongeur ne sont pas toujours transposables directement chez l’homme. Pour éviter ce genre de déconvenue, il faut utiliser des modèles plus proches de l’homme, donc des primates non-humains comme le microcèbe.

Parmi ces cellules gliales, les astrocytes jouent un rôle particulièrement important, notamment en régulant les connexions entre les neurones, ce qui a des conséquences sur les processus cognitifs.

Une nouvelle technologie est apparue récemment et permet de mesurer le degré d’expression des gènes dans chaque cellule. Cette technologie, nommée transcriptomique en cellule unique, permet de classer les cellules de façon objective et sans a-priori dans les différents types cellulaires présents dans l’échantillon. Dans notre projet, nous allons utiliser cette technologie d’analyse en cellules uniques pour étudier les astrocytes sur des microcèbes Alzheimer et contrôles, ainsi que sur des animaux sains jeunes et âgés. Nous pourrons étudier finement toutes les voies de signalisation biologiques impliquées et ainsi essayer de déterminer une liste de gènes clés liés à la pathologie. Cette étude pourrait au final déboucher sur de nouveau gènes candidats pour des applications thérapeutiques de cette maladie. Nous ferons aussi de la transcriptomique spatiale, qui permet de visualiser l’expression de différents gènes sur des coupes de tissus cérébraux de microcèbes ou de cerveaux humains (provenant de banques de donneurs). Cette technique peut nous apporter des compléments d’informations très pertinents sur le comportement des gènes candidats et nous aider à choisir les meilleurs candidats pour des applications thérapeutiques futures.

Identification d’une cible thérapeutique pour le nettoyage des agrégats de TAU

Laboratoire :  Alzheimer & Tauopathies – Lille

Budget attribué : 93 000€

Titre du projet :  Identification d’une cible thérapeutique pour le nettoyage des agrégats de TAU

L’objectif ultime de notre projet est l’identification d’une potentielle cible thérapeutique pour la réduction de l’agrégation de Tau afin de réduire la dégénérescence neurofibrillaire. VCP en soit ne constitue pas une bonne cible thérapeutique puisque l’action de candidats médicaments bloque certes l’agrégation de Tau mais, en parallèle, cela augmente la production des peptides amyloïdes et, potentiellement l’augmentation de la formation des plaques amyloïdes. Mieux comprendre comment VCP régule l’élimination des agrégats de Tau et augmente la production des peptides amyloïdes devrait permettre d’identifier les acteurs moléculaires qui régulent soit l’un soit l’autre des effets de l’inhibition de VCP. Nous avons une liste de candidats de ces acteurs moléculaires, 11 au total. Les

objectifs de notre projet sont donc orientés pour permettre de déterminer lequel est le plus actif sur l’élimination des agrégats de Tau sans changer la production des peptides amyloïdes. Par des approches de biologie moléculaire, de biologie cellulaire et l’analyse de ces acteurs moléculaires dans le tissu cérébral humain, nous voulons comprendre et identifier la cible thérapeutique potentielle. Notre déroulé comprend, le développement des outils moléculaires pour comprendre les effets sur les mécanismes de production des peptides amyloïdes et l’agrégation de Tau. Nous étudierons les acteurs moléculaires dans le tissu cérébral afin de déterminer le ou lesquels sont associés à la dégénérescence neurofibrillaire ou la formation des dépôts amyloïdes et identifier par des méthodes de protéomiques l’acteur moléculaire qui réduit la formation des agrégats de Tau sans modifier la production des

peptides AB. Nous envisageons toutes les possibilités avec un projet de recherche en entonnoir qui permettra à la fois de comprendre et réduire la liste des acteurs moléculaires, au nombre de 11, qui est sélectivement actif sur la réduction des agrégats de Tau. Nous envisageons de valider la potentielle cible thérapeutique dans des modèles animaux de formation de plaques amyloïdes et de dégénérescence neurofibrillaire. Si des médicaments ou candidats médicaments sont déjà connus pour modifier l’activité de la cible, la validation en cellule et le traitement chez l’animal sera également envisagé.

Dévoiler les substrats cérébraux des symptômes neuropsychiatriques dans la démence à corps de Lewy et la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Pathological Mechanismsand lifestyle-based interventions in Brain Disorders – Caen

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet :  Dévoiler les substrats cérébraux des symptômes neuropsychiatriques dans la démence à corps de Lewy et la maladie d’Alzheimer.

La démence à corps de Lewy (DCL) et la maladie d’Alzheimer (MA) sont les deux principales causes de troubles neurodégénératifs. Les patients atteints de DCL et de MA éprouvent souvent des symptômes neuropsychiatriques tels que l’irritabilité, l’anxiété, l’apathie, la dépression, l’agitation, les hallucinations, les délires, les comportements moteurs aberrants et les troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent beaucoup perturber à la fois les patients et leur famille, affectant leur qualité de vie et augmentant le risque de dépendance. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles pour ces symptômes ne sont pas suffisamment efficaces et sont souvent accompagnés d’effets secondaires. Les causes exactes des symptômes neuropsychiatriques ne sont pas encore bien comprises en raison de la recherche limitée dans ce domaine. Cependant, des études récentes ont montré des lésions précoces d’un noyau du tronc cérébral appelé le locus coeruleus (LC) à la fois dans la DCL et la MA. Le LC joue un rôle crucial dans la régulation des émotions, du comportement et du sommeil, suggérant son implication potentielle dans le développement des symptômes neuropsychiatriques. L’objectif de cette étude est d’explorer le lien entre les symptômes neuropsychiatriques et le LC chez les patients atteints de DCL et de MA. L’étude impliquera le recrutement de patients atteints de DCL et de MA dans des cliniques de mémoire à Lyon et à Caen ainsi que des témoins en bonne santé. À travers diverses évaluations cliniques et comportementales, des imageries cérébrales et des tests biologiques, les chercheurs examineront comment les symptômes neuropsychiatriques, l’intégrité du LC et les protéines anormales sont interconnectés dans ces troubles. En comprenant mieux les mécanismes sous-jacents des symptômes neuropsychiatriques dans la DCL et la MA, cette étude vise à ouvrir la voie au développement de cibles thérapeutiques plus efficaces. En fin de compte, l’objectif est d’améliorer la prise en charge des symptômes.

Développement d’un vaccin innovant pour inhiber les réponses immunitaires néfastes dans la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine – Paris

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet :  Développement d’un vaccin innovant pour inhiber les réponses immunitaires néfastes dans la maladie d’Alzheimer

Des données croissantes mettent en évidence un rôle important de certains dérèglements du système immunitaire, incluant notamment une inflammation cérébrale, dans le développement de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Nos études antérieures ont montré que l’amplification de cellules immunitaires aux fonctions inhibitrices pouvait moduler cette inflammation cérébrale et empêcher le développement des troubles de l’apprentissage et de la mémoire dans différents modèles expérimentaux. En parallèle, nous avons également détecté des cellules immunitaires néfastes, reconnaissant certaines des protéines pathogènes responsables de la maladie et contribuant au développement de la pathologie. Sur la base de ces observations, nous proposons de développer et d’évaluer l’efficacité d’un nouveau type de vaccin visant à bloquer ces cellules immunitaires néfastes réactives contre les agrégats de protéines, en favorisant des cellules immunitaires inhibitrices spécifiques. Nous avons précédemment déjà mis en évidence l’efficacité de ce type d’approche pour contrôler les réponses immunitaires néfastes dans d’autres contextes pathologiques, y compris dans un modèle animal d’allergie alimentaire, mais aussi un modèle de maladie auto-immune ciblant le système nerveux. Ce projet vise ainsi à développer des vaccins similaires, afin d’inhiber sélectivement certaines réponses immunitaires néfastes spécifiques des protéines pathogènes associées à la maladie. Nous allons d’abord concevoir et valider in vitro ces vaccins, puis évaluer leur efficacité thérapeutique dans un modèle animal de maladies neurodégénératives. Notre projet devrait ainsi fournir la preuve de principe d’une nouvelle génération d’approche thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer, qui pourrait à terme être appliquée à de multiples troubles neurodégénératifs associés à différents types de protéines pathologiques.

Exposition aux polluants chimiques persistants dans l’environnement et risque de maladie

Laboratoire : Centre de recherche Bordeaux Population Health – Bordeaux

Budget attribué : 100 000€

Titre du projet :  Exposition aux polluants chimiques persistants dans l’environnement et risque de maladie

L’exposition à certains polluants chimiques de l’environnement, principalement via l’alimentation, pourrait avoir un impact sur le cerveau vieillissant et favoriser le développement de la maladie d’Alzheimer. Toutefois, il existe très peu de travaux à ce jour ayant étudié cette question en population humaine. Nos travaux de recherche se base sur une grande étude française de personnes âgées suivies depuis près de 20 ans dans le but d’étudier les facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer. Des mesures de polluants dans le sang et des enquêtes alimentaires permettant d’estimer l’exposition aux polluants via l’alimentation ont été réalisées. A l’aide d’analyses statistiques complexes, nous chercherons à évaluer si une exposition plus importante à des polluants chimiques spécifiques ou à des mélanges de polluants est associé à un risque accru de développer une maladie d’Alzheimer, tout en prenant en compte un ensemble d’autres facteurs de risque comme la nutrition.

Le DROM-test, un outil d’aide à la décision du retour à domicile des patients âgés hospitalisés avec trouble Neurocognitif.

Laboratoire : Service de Neuropsychogériatrie DMU Invictus – Paris

Budget attribué : 123 204€

Titre du projet :  Le DROM-test, un outil d’aide à la décision du retour à domicile des patients âgés hospitalisés avec trouble Neurocognitif.

Les patients atteints de troubles neurocognitifs sont souvent contraints à l’institutionnalisation sans aucune certitude quant à leur incapacité à prendre des décisions. Malgré ces troubles, il est absolument essentiel de respecter l’autonomie du patient. Les troubles neurocognitifs ne signifient pas nécessairement une incapacité à prendre des décisions et le MMSE n’est pas suffisant pour déterminer la capacité de prise de décision, qui dépend de l’état de santé du patient et du domaine de la prise de décision. Il n’existe pas d’outils validés ou généralisés pour évaluer la capacité d’un patient à décider de son retour à domicile après une hospitalisation. Nous avons développé l’outil DROM-test afin d’associer la décision clinique du clinicien à un outil standardisé pour une pratique clinique plus éthique. L’objectif principal est de comparer la performance du DROM-test en tant qu’aide à la décision clinique pour le clinicien sur la capacité de prise de décision des patients âgés hospitalisés avec des troubles neurocognitifs par rapport à la décision clinique seule. Nous fournirons une méthodologie robuste pour permettre une étude de la performance diagnostique du DROM-Test dans un échantillon multicentrique (4 centres) de grande taille (228 patients). Un étalon-or sera disponible en utilisant l’évaluation par des gériatres inscrits sur la liste des médecins experts qualifiés pour ce type de décision. Nous espérons améliorer la prise de décision clinique du médecin en évaluant la capacité du patient à décider de son retour à domicile grâce à un outil d’évaluation standardisé qui permet également au patient de pouvoir s’exprimer sur cette décision fondamentale et de réfléchir sur sa situation personnelle, en particulier en cas de désaccord avec son médecin référent sur cette décision. Par ailleurs cela permettrait un meilleur accompagnement de la famille et/ou des aidants principaux dans le processus du choix de lieu de vie du patient qui est une préoccupation majeure à des stades avancés de ces maladies neuroévolutives.

Conséquence d’un régime maternel riche en graisse chez les descendants dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Lille Neurosciences et Cognition – Lille

Budget : 18 500€

Titre du projet : Conséquence d’un régime maternel riche en graisse chez les descendants dans un modèle murin de la maladie

d’Alzheimer.

La maladie d’Alzheimer (MA) est principalement d’origine multifactorielle, combinant des facteurs de risques génétiques et environnementaux. De nombreuses études ont mis en évidence des facteurs de risques tels que l’obésité, le diabète ou encore les troubles métaboliques. Toutefois, très peu d’études se sont intéressées aux stress, environnementaux ayant lieu durant la période périnatale (gestation et/ou lactation), alors même que des études, épidémiologiques chez l’Homme et expérimentales chez l’animal indiquent qu’un régime riche en graisse durant cette période favorise le développement de troubles métaboliques et cognitifs, suggérant une éventuelle étiologie neurodéveloppementale de la MA. L’objectif de notre étude est de déterminer les conséquences d’un régime maternel riche en graisse durant la lactation sur le développement de la MA chez les descendants à l’âge adulte. Pour cela, nous avons soumis des souris allaitantes à un régime standard ou riche en graisse, et évalué les conséquences chez les descendants contrôles et THY-Tau22, un modèle murin de la MA. Nos résultats indiquent que le régime maternel riche en graisse accélère la progression des troubles cognitifs et de la pathologie chez les descendants mâles et femelles adultes. En utilisant une stratégie globale de techniques dites « omiques », nous avons identifié des voies cellulaires et moléculaires dérégulées par le régime, qui pourraient permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la progression de la MA. Ces données, qi doivent être analysées plus finement durant la prolongation de thèse, seront utiles pour ouvrir vers des thérapies innovantes promouvant une nutrition adaptée, en particulier durant la période périnatale, pour mieux protéger le cerveau au cours du vieillissement et ralentir la progression des maladies neurodégénératives.

Recherche d’un processus neurodégénératif chez les patients bipolaires présentant une forme clinique de Maladie à Corps de Lewy.

Laboratoire : OPTIMISATION THERAPEUTIQUE EN NEUROPSYCHIATRIE

Budget : 37 000€

Titre du projet : Recherche d’un processus neurodégénératif chez les patients bipolaires présentant une forme clinique de Maladie à Corps de Lewy.

Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des fluctuations de l’humeur dans le sens d’une augmentation (manie) ou d’une diminution (dépression) qui touche 1 à 2,5% de la population française. Un surrisque de trouble neurocognitif majeur, dit démence, a été rapporté par de nombreuses études. Les mécanismes impliqués dans ce déclin cognitif ne sont pas connus. Il existe deux hypothèses : soit des modifications neuronales irréversibles causées par les fluctuations de l’humeur répétées, soit une plus grande susceptibilité à certains processus neurodégénératifs. Plusieurs travaux ont en particulier rapporté un surrisque de recevoir un diagnostic de maladie de Parkinson chez les patients bipolaires. Plusieurs cas de maladie à corps de Lewy (MCL) ont également été décrits. La MCL est la deuxième cause de démence dégénérative dans le monde. Elle est liée à l’accumulation d’une protéine anormale (alpha-synucléine) dans les neurones formant les “corps de Lewy”. Son diagnostic repose sur une combinaison de symptômes cliniques en l’absence de marqueur biologique. Des études ont montré que nombreux patients bipolaires avec troubles cognitifs validaient les critères diagnostiques de MCL. L’objectif de ce projet de recherche est de déterminer si les patients bipolaires avec un tableau clinique de type MCL développent une véritable maladie neurodégénérative ou non. Récemment, une nouvelle méthode de dosage de l’alpha-synucléine, appelée RT-QuIC, a été validée pour le diagnostic de MCL. Cette méthode permet de mesurer la quantité de protéine anormale dans le liquide cérébrospinal qui entoure le cerveau après l’avoir prélevé à l’aide d’une ponction lombaire. Nous allons donc utiliser la RT-QuIC chez des patients bipolaires avec symptômes de MCL et chez des sujets contrôles. Par ailleurs, nous allons aussi étudier les tissus cérébraux de patients bipolaires âgés de plus de 60 ans et présentant un syndrome parkinsonien à la date du décès. Les résultats de ce projet permettront de clarifier les liens entre MCL et troubles cognitifs tardifs chez les patients bipolaires. S’’ils confirment que ces patients présentent un processus neurodégénératif de type maladie à corps de Lewy, ils déboucheront sur des ajustements immédiats en termes diagnostiques et de prise en charge, mais aussi sur un nouvel axe de recherche visant à comprendre le lien entre trouble bipolaire et développement d’une alphasynucléinopathie. S’ils infirment cette hypothèse, la prise en charge des patients s’en trouvera également modifiée, et un autre axe de recherche sera ouvert, visant à comprendre comment deux processus physiopathologiques distinct perturbent des systèmes physiologiques communs.

Étude de la communication neuronale chez des souris modèle de la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Decision and Bayesian Computation

Budget : 18 500€

Titre du projet : Étude de la communication neuronale chez des souris modèle de la maladie d’Alzheimer.

Le cerveau est l’organe le plus complexe de l’organisme, et les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, sont parmi les plus complexes à comprendre et à traiter. Ce projet de recherche vise à utiliser les avantages des larves de drosophile (mouche du fruit) pour étudier des circuits neurones avec grande précision comme modèle pour étudier les mécanismes de la maladie d’Alzheimer. Les neurones des drosophiles sont similaires à ceux des humains, et 70% des gènes humains liés aux maladies ont des homologues chez ces mouches. Cependant avec son cycle de vie rapide et son système nerveux compact ou les connexions synaptiques peuvent être cartographiées, la larve représente un modèle animal propice à l’étude des réseaux de neurones avec une résolution et rapidité incomparable aux modèles mammifères. L’objectif principal de ce projet de doctorat est de démontrer que les larves de drosophile peuvent être utilisées comme modèle de maladie neurodégénérative et que le traitement des données peut être entièrement automatisé. Les chercheurs utilisent des outils génétiques puissants, tels que la neurophysiologie optique et la microscopie électronique, pour analyser les propriétés et les fonctions des petits circuits neuronaux. Les résultats préliminaires montrent que l’expression de certaines peptides amyloïdes dans les neurones uniques des larves de drosophile entraîne des modifications de l’activité neuronal et du comportement des larves. Les chercheurs travaillent actuellement sur des simulation du comportement des larves en fonction de l’activité du circuit neuronal afin d’établir un lien entre les changements au niveau du comportement et au niveau de l’activité du réseau neuronal Ils prévoient également d’utiliser des techniques de cartographie des synapses en imagerie de fluorescence ainsi pour identifier les mécanismes fondamentaux derrière ces modifications. La méthodologie du projet comprend la création de modèles de drosophiles de la maladie d’Alzheimer au niveau d’un circuit neuronal bien caractérisé, l’évaluation de la fonction des neurones individuels et la détection des changements de comportement. L’équipe de recherche utilise un système informatique à haut débit pour capturer le comportement de centaines de larves en même temps et un algorithme d’apprentissage automatique pour détecter les changements subtils de comportement des animaux “Alzheimer”.